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    细胞治疗时代已来！2023年我国完成首例干细胞衍生胰岛细胞治疗糖尿病！盘点细胞治疗糖尿病的4个关键路径

    2023-12-29 01:11:13

    阅读(12323036)


    本文作者：澳大利亚西澳大学 十四叔

    本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

    引言

    今年7月，我国学者成功完成了国际首例1型糖尿病受试者化学重编程诱导多潜能干细胞分化的胰岛细胞移植手术。近年来，利用细胞来治疗糖尿病成为了科学热点，本文通过盘点目前细胞治疗糖尿病的4种关键路径——干细胞衍生胰岛细胞移植、成体干细胞移植、干细胞治疗糖尿病并发症、其他细胞治疗途径，帮助大家了解细胞治疗糖尿病的新进展。


    2023年7月，北大干细胞研究中心与天津市第一中心医院合作，成功完成了国际首例1型糖尿病受试者化学重编程诱导多潜能干细胞分化的胰岛细胞移植手术。该治疗技术有望成为彻底治愈1型糖尿病的理想方案。

    受试者是一位病史长达11年的1型糖尿病患者，在接受细胞移植当天便恢复了正常活动，并且胰岛细胞存活良好。移植后第10天，患者血糖稳定，每日胰岛素需要量已经降低至移植前的一半。该治疗技术有望成为彻底治愈1型糖尿病的理想方案。

    众所周知，1型糖尿病（T1DM）是一种需要终身外源性摄入胰岛素的一类慢性“不治之症”。全球约有 490 , 000 名儿童受到影响[1]。患者的胰岛β细胞在围产期遭到自身免疫性破坏，导致患者在儿童或青少年期就发生糖代谢紊乱，进而引起高血糖、酮症酸中毒。

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    目前治疗1型糖尿病的主要方式为皮下注射或胰岛素泵注射胰岛素，通过外源性获得胰岛素进行糖代谢，但传统治疗方式需要终身用药，终身密切监测血糖变化，严重影响患者的生活质量，并且更易发生低血糖和酮症酸中毒等并发症。

    利用干细胞制定免疫治疗方案，或成为新热点


    目前，针对如何治疗“不治之症”的研究众多，最受瞩目的是从免疫层面根本的治疗疾病。而在免疫治疗方式中，利用干细胞制定免疫治疗方案用于治疗慢性不可治愈的人类疾病成为研究热点。因此，干细胞替代疗法有望成为治疗T1DM 的医学发展新途径。

    今年11月，在“第七届羊城糖尿病与肥胖论坛暨医工结合-代谢病防治前沿学术会议”上，中山大学附属第三医院的专家教授也强调探索细胞免疫治疗糖尿病及并发症。

    路径一：干细胞衍生胰岛细胞治疗糖尿病


    胰岛 β 细胞的再生和替代治疗被认为是治愈T1DM 的有效途径，干细胞作为理想的种子细胞得到了广泛关注，目前可用于临床实践的多能干细胞（PSCs)是胚胎干细胞（ESCs），诱导多能干细胞（iPSCs）和成体干细胞（ASCs）。

    图片1.png


    多能干细胞作为种子细胞定向诱导分化,并通过细胞移植修复或替代受损胰腺组织，这成为治疗1型糖尿病的新希望[3]。

    一、 胚胎干细胞衍生的胰岛细胞

    胚胎干细胞（Embryonic Stem Cells，ESCs）是一类具有广泛分化潜能的干细胞，可以分化为人体各种细胞类型。在治疗1型糖尿病的研究中，ESCs被考虑用于生成胰岛细胞，以替代患者因自身免疫攻击而受损的胰岛细胞，从而恢复胰岛素的正常分泌。早在2006年，D'Amour等[4]研究描述了通过人类胚胎干细胞（hESCs）分化得到的胰岛细胞，这些细胞在小鼠模型中表现出正常的胰岛功能。

    二、 诱导多能干细胞（iPSCs）衍生的胰岛细胞

      诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）是一种特殊类型的干细胞，其特点是可以通过重新编程已经分化的细胞而获得，而无需使用胚胎细胞。iPSCs 具有分化为多种细胞类型的潜力，包括胰岛细胞，因此被视为一种可能用于治疗1型糖尿病的潜在治疗方法。

    Tang等人[5]研究描述了首个在人类患者中进行的使用诱导多能干细胞（iPSCs）治疗1型糖尿病的临床试验。患者接受的是通过iPSCs分化而来的胰岛细胞的移植，研究中的初步结果表明患者在胰岛素分泌和血糖控制方面取得了一些进展。

    三、 成体干细胞（ASCs）衍生的胰岛细胞

     成体干细胞（Adult Stem Cells, ASCs），也被称为体细胞，是存在于成体组织中的干细胞，其功能包括修复和替换受损的细胞。与胚胎干细胞和诱导多能干细胞不同，成体干细胞具有一定的分化限制，通常只能分化为其来源组织的细胞类型，但它具有一些明显的优势。

    在1型糖尿病治疗方面，成体干细胞可能从患者的体内组织中获得，如骨髓、脂肪组织或肝脏，然后通过适当的处理和培养，这些细胞可能被诱导分化为胰岛细胞，以用于治疗1型糖尿病。

    这种方法的优势之一是成体干细胞的获取相对容易，并且因为它们来自患者自身，减少了免疫排斥的风险。

    路径二：成体干细胞回输治疗糖尿病


    近年来，通过直接回输成体干细胞，尤其是回输间充质干细胞来治疗糖尿病的研究成果不断输出，这一路径也成为了糖尿病治疗的新研究趋势。

    大量实验表明，间充质干细胞回输可以明显改善1型及2型糖尿病者的血糖代谢紊乱，恢复受损胰岛的胰岛素分泌；多项已经完成或正在进行的临床I/II期试验均提示：间充质干细胞回输可以有效逆转糖尿病患者的高血糖，重塑胰岛功能，且无明显不良反应的发生。

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    路径三：干细胞治疗糖尿病并发症


    糖尿病并发症很多时候比糖尿病更可怕，主要是糖尿病足/重症下肢缺血，我国每年有超过200万糖尿病足患者截肢；其他并发症还包括神经病变、血管病变、勃起功能障碍等，干细胞改善多种糖尿病并发症也是这种技术应对糖尿病的一种关键路径。

    一直以来，干细胞移植对于糖尿病并发症的治疗都是人们关注的热点。越来越多的研究结果显示了干细胞对于治疗糖尿病并发症具有很大的潜力。

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    路径四：其他细胞治疗路径


    美国时间6月28日，FDA批准了首个针对I型糖尿病患者的细胞疗法上市。这是CellTrans公司开发的同种异体胰岛细胞疗法——Lantidra，被批准用于治疗反复发生严重低血糖，强化糖尿病管理和教育后仍无法接近目标糖化血红蛋白的I型糖尿病患者。该疗法采用的是已故供体胰腺细胞制成的同种异体（供体）胰岛细胞移植。

    这款细胞疗法的作用机制是，在患者体内输注这些同种异体β细胞后，可以产生足够的胰岛素，这样一来，患者就不再需要注射胰岛素来控制自身的血糖水平。这款疗法通过肝门静脉单次给药，根据患者对初始剂量的反应，可以进行额外的Lantidra输注。

    全球首款！FDA批准细胞治疗糖尿病上市，终结胰岛素注射的时代还有多远？
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    小结


    总而言之，研究表明，干细胞在治疗I型糖尿病上前景广阔，有望成为治疗T1DM 的医学发展新途径，不过未来仍然需要开展更多的研究来克服其中的挑战，包括安全性、有效性、长期效果等方面。随着进一步的研究和临床试验，我们有望看到多能干细胞治疗在1型糖尿病领域带来了的更多成果与希望。


    参考文献：

    [1].   Desai, S.; Deshmukh, A. Mapping of Type 1 Diabetes Mellitus. Curr. Diabetes Rev. 2020, 16, 438–441.

    [2].   Pepper, A.R.; Bruni, A.; Shapiro, A.M.J. Clinical Islet Transplantation: Is the Future Finally Now? Curr. Opin. Organ Transpl. 2018, 23, 428–439. 

    [3].   Pellegrini S, Piemonti L, Sordi V. Pluripotent stem cell replacement approaches to treat type 1 diabetes [ J]. Curr Opin Pharmacol, 2018, 43: 20-26.

    [4].   Krause, A., Ramakumar, A., Bartels, D. et al. Complete genome of the mutualistic, N2-fixing grass endophyte Azoarcus sp. strain BH72. Nat Biotechnol 24, 1384–1390 (2006).

    [5].   Schwab, L., Goroncy, L., Palaniyandi, S. et al. Neutrophil granulocytes recruited upon translocation of intestinal bacteria enhance graft-versus-host disease via tissue damage. Nat Med 20, 648–654 (2014). 

    [6].   Kim JI, Stott RT, Soohoo J, Lee KM, Zhao G, et al. (2013) Elevated Levels of Interferon-γ Production by Memory T Cells Do Not Promote Transplant Tolerance Resistance in Aged Recipients. PLOS ONE 8(12): e82856.



    来源：干细胞

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